El departamento de Santa Cruz fue creado por Decreto Supremo de fecha 23 de enero de 1826, durante la presidencia del Mariscal de Ayacucho, Antonio José de Sucre. Su capital es la ciudad de Santa Cruz de la Sierra, que se encuentra a 437 metros sobre el nivel del mar. Fue fundada el 26 de febrero de 1560 por Ñuflo de Chávez en los llanos del Grigotá, con el nombre de Santa Cruz de la Sierra. En 1604, Francisco de Alfaro la trasladó a su actual ubicación, a orillas del río Piraí.

Su fecha cívica es el 24 de septiembre, en conmemoración al grito libertario de 1810, encabezado por Ignacio Warnes.

El departamento de Santa Cruz cuenta con 15 provincias y 56 municipios.

El primer censo boliviano se realizó durante el gobierno del Mariscal Andrés de Santa Cruz, en 1831, habiéndose iniciado desde entonces una marcada tendencia a conocer la composición de la población del país. El Censo de 1831 registró a 43.775 habitantes en el departamento de Santa Cruz; en el Censo de 1835 alcanzó a 54.381 habitantes; en 1845 se empadronó 75.627 habitantes; en 1854, la población censada llegó a 255.599; en 1882 se censó a 97.185 habitantes y en el de 1900, la población fue de 209.592 habitantes. En el Censo de 1950, en Santa Cruz se empadronó a 244.658 habitantes4 . En el de 1976, la población censada alcanzó a 710.724 habitantes5 . En 1992 fue de 1.364.389 habitantes. En 2001 se registró a 2.029.471 habitantes. En el Censo 2012, la población del departamento llega a 2.657.762 habitantes.